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Este estudo transversal avaliou a qualidade de vida e seus fatores associados em pessoas vivendo com HIV/AIDS em um centro de referência regional para o tratamento desta enfermidade no Sul do Brasil. WHOQOL-HIV Bref, a ASSIST 2.0, HAD Escala e um questionário foram utilizados para avaliar 625 participantes sobre a qualidade de vida, características clínicas e sociodemográficas, uso de drogas, depressão e ansiedade. A análise multivariada foi realizada por regressão linear. Pior qualidade de vida foi associada com sexo feminino, idade ( 47 anos), baixa escolaridade, baixa classe socioeconômica, desemprego, não ter um relacionamento estável, um indicativo de ansiedade e depressão, abuso ou dependência de substâncias psicoativas, falta de apoio social percebido, nunca tomar a medicação antirretroviral, lipodistrofia, comorbidades, internações relacionadas ao HIV e contagem de células CD4+ 350. Fatores psicossociais devem ser incluídos na avaliação física e clínica, dada a sua forte associação com os domínios de qualidade de vida.